成果报道|（五）淫羊藿稀有成分通过菌群调节增强宿主免疫功能发挥抗癌作用

肠道菌群与人体免疫细胞之间存在着动态平衡的互作网络，肠道菌群失衡势必会引起一系列免疫系统疾病，甚至导致癌症的发生发展。近年来，越来越多的研究表明肠道菌群可以显著影响癌症的免疫治疗效果和患者的预后。当前多项癌症患者队列和小鼠模型研究发现至少三个菌属（双歧杆菌，黏液曲霉菌，费氏杆菌）可以显著提高癌症免疫治疗的效果，甚至单独摄入双歧杆菌能够促进CD8+ T细胞在肿瘤组织中的浸润，从而达到抗PD-L1疗法类似的抑癌效果 [1] [2]。因此，肠道微生物的调节将成为改善癌症免疫疗法的新力量。

2021年 4月，来自中科院精密测量科学与技术创新研究院、广东金骏康生物技术有限公司、广东工业大学生物医药学院、梅州绿色植物高值化利用工程研究院的合作团队，在生物医药领域重要期刊Biomedicine & Pharmacotherapy上发表了题为Microbiome analysis combined with targeted metabolomics reveal immunological anti-tumor activity of icariside I in a melanoma mouse model 的研究，发现来自传统中药淫羊藿中稀有活性成分淫羊藿次苷-Ⅰ，可以显著改善宿主肠道菌群和增强免疫功能来抑制黑色素瘤小鼠肿瘤生长。本研究得到国家重点研发计划与佛山市产业技术核心公关项目的支持。

研究内容：

小檗科植物淫羊藿又名仙灵脾、刚前，《神农本草经》列为中品。淫羊藿具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功能，是临床常用中药。随着中药药理学的不断发展，人们对淫羊藿活性成分（淫羊藿苷等）药理作用的研究逐渐深入到细胞、亚细胞和基因水平，并发现一些新的用途，包括增强免疫功能、保护心脑血管系统、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗衰老和抗肿瘤等。目前有关淫羊藿的药效物质基础研究最多是淫羊藿苷、淫羊霍素和淫羊藿次苷-Ⅱ等活性成分，而淫羊藿次苷-Ⅰ由于其含量极低（约为淫羊藿苷的十万分之一），对其活性鲜有研究，本团队探究了该稀有活性成分潜在的免疫调节抗癌机制。

  研究团队采用小鼠黑色素瘤为研究模型，连续一周灌胃不同剂量的淫羊藿次苷-Ⅰ处理荷瘤小鼠，宏观表型肿瘤体积和重量发现该活性成分可以显著抑制宿主肿瘤的生长。值得注意的是当给药剂量达到20 mg/kg时，其抑癌效果与目前临床治疗黑色素瘤药物达卡巴嗪（DTIC）疗效相当。

  为了进一步探究淫羊藿次苷-1可能的抗癌机制，作者把目光聚集到目前与癌症免疫疗法密切相关的肠道微生物群。通过肠道微生物基因组测序发现淫羊藿次苷-Ⅰ显著地调节了荷瘤小鼠的肠道菌群结构和组成，特别是厚壁菌门和放线菌门以及乳酸杆菌和双歧杆菌含量明显恢复到健康小鼠的水平。这两种益生菌与宿主免疫功能及癌症免疫疗法密切相关。研究团队进一步采用流式细胞术详细研究了淫羊藿次苷-Ⅰ对宿主外周循环和肿瘤组织中免疫细胞谱的影响，结果显示淫羊藿次苷-Ⅰ显著增加了包括CD4+ T、CD8+ T和NK细胞等多种免疫细胞亚群的比例，而这些免疫细胞与宿主抗肿瘤功能密切相关。更为重要的是，作者还发现这些免疫细胞比例与上述两种益生菌呈现出明显的相关性。

最后，研究团队采用靶向代谢组学方法研究了肠道内容物中短链脂肪酸和色氨酸等菌群代谢物的变化情况，发现淫羊藿次苷-Ⅰ显著升高了短链脂肪酸和色氨酸代谢过程中的吲哚代谢物的含量，大量研究已经证实了短链脂肪酸和吲哚代谢物与机体免疫密切相关，而且吲哚代谢物如吲哚、吲哚乙酸以及吲哚 - 3 - 丙酸的吲哚衍生物是多环芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor，AHR）的内源性配体，上述研究成果进一步证实了淫羊藿次苷-Ⅰ通过菌群调节展示了潜在的增强宿主免疫功能和抗癌活性，具备很好的抗癌药物开发前景。

目前本研发团队已获得3项国内外发明专利授权，另有多项相关国际国内专利在审。同时正在大力开展免疫抗癌临床前研究，淫羊藿次苷-Ⅰ有望成为一个通过肠道菌群调节增强机体免疫功能的抗癌天然小分子药物。

[1] Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science 2015, 350, 1084-9

[2] Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 2018, 359, 97-103.